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8:en utilisant un modčle de physiologie intégrée, nous avons d abord démontré chez le mammifčre qu un réseau de neurones peut parfaitement fonctionner en l absence de potentiel d action [1] et organiser un réflexe régulateur de la motricité digestive : le réflexe gastro-duodénal inhibiteur (gdi). celui-ci se présente sous la forme d une inhibition de la motricité duodénale en réponse ŕ une activation des mécanorécepteurs gastriques. notre étude a été effectuée sur une préparation in vitro composée d un centre nerveux périphérique, le plexus cśliaque [2], connecté ŕ l estomac et au duodénum (figure 1). nous avons ensuite établi que le neuromédiateur libéré dans le plexus cśliaque lors de ce fonctionnement neuronal non conventionnel est un gaz, le monoxyde d azote (no) [3]. ŕ ce stade de nos recherches le mécanisme de cette conduction nerveuse d excitation sans potentiel d action demeurait encore inconnu. le seul indice que nous avions était la vitesse de propagation de cette conduction nerveuse qui est d environ 1 cm/min. cette valeur est trčs inférieure ŕ celle des potentiels d action les plus lents (0,1 m/s), mais bien supérieure aux flux moléculaires axonaux les plus rapides (40 cm/jour). nous avons alors envisagé le rôle de structures membranaires et de seconds messagers dans ce mécanisme atypique. cette étude a nécessité des approches neuropharmacologiques et biochimiques et a pu ętre réalisée grâce ŕ une collaboration entre 3 équipes de recherche et un plateau technique (université paul cézanne, université paul sabatier, cnrs, inserm et inra).
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16:dans un premier temps, nous avons analysé la composition lipidique des fibres nerveuses connectant le plexus cśliaque aux viscčres. pendant le réflexe gdi, seule se produit une augmentation significative d un sphingolipide, le céramide. la perfusion des rameaux nerveux par un analogue perméant du céramide produit, en l absence de distension gastrique, une inhibition de la motricité duodénale qui mime celle obtenue durant le réflexe, et une augmentation du taux de céramide endogčne. ce résultat a également été obtenu en présence d une molécule bloquant les potentiels d action, la tétrodotoxine. le réflexe gdi et l augmentation du taux de céramide endogčne sont bloqués lorsque les rameaux nerveux sont perfusés par des inhibiteurs non spécifiques (chlorpromazine, gentamicine) ou spécifiques (gw 4869) de la sphingomyélinase neutre, l enzyme qui hydrolyse la sphingomyéline pour produire du céramide. en revanche, la perfusion des rameaux nerveux par une sphingomyélinase bactérienne provoque une inhibition de la motricité duodénale et une augmentation du taux de céramide endogčne. l ensemble de ces résultats nous a permis de conclure que la conduction de l excitation sans potentiel d action nécessite une production récurrente de céramide le long des fibres nerveuses. les sphingolipides sont connus pour ętre préférentiellement localisés au niveau de régions spécialisées de la membrane, les microdomaines lipidiques ou radeaux.
17-radeaux lipidiques et conduction nerveuse
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23:cette étude récemment publiée dans la revue plos one [8] a permis de montrer qu en plus du fonctionnement classique faisant intervenir des potentiels d action, les neurones peuvent conduire une excitation produite par une cascade de seconds messagers. le premier type de mécanisme est adapté ŕ un fonctionnement rapide du neurone alors que le second doit ętre mis en jeu dans des phénomčnes plus lents. l existence de ce nouveau mécanisme ouvre des perspectives de recherche dans le fonctionnement neuronal d un point de vue fondamental et clinique.